Mikami começou a trabalhar na empresa nipônica Capcom em 1990 desenvolvendo principalmente games baseados em desenhos e personagens famosos da Disney. Mas após o lançamento de Goof Troop, Mikami passou a trabalhar no game que definiria sua carreira. Buscando o tema aventura e terror, Mikami se baseou em vários filmes de terror trash e em games que marcaram o gênero terror como Sweet Home e a consagrada série Alone in the Dark, estaria ele criando Resident Evil. A série se tornou uma das franquias mais conhecidas e apreciadas no mundo dos games e redefinindo por completo o gênero Survival-Horror com seus zumbis e jogabilidade que misturava ação e a resolução de enigmas.

A série até hoje serve de conceito e geralmente é copiada para a criação de outros títulos de terror graças às inovações que sempre foram impostas por Mikami, que se não dirigiu ou produziu o episódio, sempre estava em meio à equipe como consultor técnico. A série criada por Mikami alcançou um sucesso tão grande que causou a briga por trás dos panos de Mikami com a Capcom, que por problemas financeiros fechou o estúdio Clover, no qual Mikami trabalhava, causando sua saída da empresa deixando com ela os direitos sobre a sua série.

Enquanto ainda na Capcom, Mikami foi à mente por trás da grande maioria dos sucessos modernos da empresa como Devil May Cry e Killer 7. Mikami sempre foi um criador de games que se preocupava em fazer seus jogos pela arte e renovar antigos conceitos em gêneros de jogos, e por esse mesmo motivo não aceitou as idéias da empresa de "piorar" um de seus jogos, Resident Evil 4, para que fosse lançado para outros consoles, ação esta que iria contra a palavra do próprio Mikami, que queria que sua série passa-se a ser exclusiva do console Nintendo GameCube, justamente pelo seu potencial em geração gráfica.

Desde sua saída da Capcom, fãs de sua famosa série estão no aguardo do próximo passo do produtor, o game Vanquish, e o que ele estaria preparando para revolucionar o mercado como fez anteriormente, ou até mesmo, criar um concorrente para a série que ele mesmo criou.

Mikami é dono de opiniões sempre fortes e não consegue esconder o ressentimento que tem com a Capcom, mas prefere deixar que seus futuros e com certeza os antigos, trabalhos falem por si.